Cell-Type Deconvolution Model for Read-Level DNA Methylomes

Die Zelltypzusammensetzung in Massenproben dient als wichtiger Beweis für die Untersuchung des Krankheitsverlaufs, der phänotypischen Charakterisierung und des Ansprechens auf die Behandlung. Daher wurde die Zelltyp-Deconvolution als rechnerischer Ansatz zur Abschätzung der Zelltyp-Zusammensetzung hervorgehoben. DNA-Methylierung (DNAm) wird häufig als epigenetische Markierung für die Zelltyp-Deconvolution verwendet, da sie zelltypspezifische Signale an CpG-Stellen in Säugetiergenomen überträgt. Insbesondere bieten sequenzierungsbasierte DNAm-Daten eine breitere genomische Abdeckung und erfassen seltene Zelltypsignale besser als Array-basierte Daten. 

Trotz der Vorteile sequenzierungsbasierter Daten, waren Array-basierte Daten bisher das Hauptziel von Zelltyp-Deconvolutionsmethoden. Daher führen wir eine neue sequenzierungsbasierte Zelltyp-Deconvolutionsmethode unter Verwendung von DNAm-Daten ein und führen ein systematisches Benchmarking bestehender Zelltyp-Deconvolutionsmethoden durch. Um die Einschränkungen bestehender Methoden im Benchmarking zu beseitigen, haben wir die Deep-Learning-Methode MethylBERT entwickelt, die auf Bidirectional Encoder Representations from Transformers (BERT) basiert. Die vorgeschlagene Methode ist speziell für die Schätzung der Tumorreinheit konzipiert. MethylBERT klassifiziert DNAm-Muster in Tumor- und normale Zelltypen und leitet über die Maximum-Likelihood-Schätzung den Anteil der Tumorzelltypen ab. Die Bewertung zeigt die gute Leistung der vorgeschlagenen Methode zur Klassifizierung von DNAm-Mustern und zur Schätzung der Tumorreinheit. Darüber hinaus zeigen wir, dass MethylBERT in der Lage ist, seltene Tumorsignale zu erkennen, indem es genaue Ergebnisse zur Schätzung der Tumorreinheit für Massenproben mit einem sehr geringen Tumoranteil (<1 %) liefert, was das Potenzial von MethylBERT für die nicht-invasive Frühdiagnose von Krebs mittels Bluttests demonstriert.